Após os acontecimentos em Nova York, retratados em Os Vingadores, a S.H.I.E.L.D. (Superintendência Humana de Intervenção, Espionagem, Logística e Dissuasão) deve mobilizar seus integrantes para solucionar vários casos relacionados com super-heróis. A equipe é liderada pelo agente Phil Coulson.

A série foi co-criada por Joss Whedon, Jed Whedon e Maurissa Tancharoen, que também atuam como produtores executivos, juntamente com Jeffrey Bell, Jeph Loeb e Jim Chory.